در سال 1962 در اردوگاه الشعطی در غزه به دنیا آمد. او در سال 1987 از رشته ادبیات دانشگاه اسلامی در غزه فارغ التحصیل شد. هنیه در سال 1989 به سه سال زندان محکوم شد و بعد از آزادی به همراه تعداد دیگری از رهبران حماس به جنوب لبنان تبعید شد. یکسال بعد او به غزه برگشت و به ریاست دانشگاه اسلامی غزه رسید. در سال 1997 و بعد از آزادی شیخ احمد یاسین، هنیه به عنوان رئیس دفتر او انتخاب شد. این مقام باعث شد که هنیه به حلقه رهبران بالای حماس راه یابد. با کشته شدن تعداد زیادی از رهبران حماس به دست اسرائیل، اسماعیل هنیه جزء رهبران درجه یک حماس شد. بعد از ترور شیخ احمدیاسین و متعاقب آن ترور عبدالعزیز رنتیسی جانشین او، محمود الزهار، اسماعیل هنیه و سعید الصیام را بعنوان شورای رهبری گروه حماس معرفی کردند.